196体育官方网站赵长林教授： 结合实例谈谈吸烟和饮酒致癌风险添新证戒烟和控酒对防治癌症有益处

2024-04-18 22:25:06

　　196体育官方网站赵长林教授： 结合实例谈谈吸烟和饮酒致癌风险添新证戒烟和控酒对防治癌症有益处不管生在何方的人对于烟酒都不陌生，小到几岁刚懂事的孩童，大到十岁的高龄老人都会知道这两样东西。因为，几乎在世界任何角落都有吸烟饮酒的习惯。近年来，尽管一直在宣传“吸烟有害健康，吸烟和饮酒易患癌症”，“不吸烟，不饮酒，一生平安向前走”。但事实证明，吸烟和饮酒的人群数量并没有减少，反而更年轻化，女性吸烟和饮酒的人群数量也在不断地增加。有些人对吸烟和饮酒易患癌症却不以为然，并且举例说某某嗜好烟酒活到九十多，而有人不吸烟不饮酒，很年轻就离世了，借此来证明吸烟饮酒对健康无害，适量饮酒有益健康。那么，吸烟饮酒究竟对健康有无害处？如果长期大量吸烟饮酒的人到头来结局会怎样？戒烟和控酒对防治癌症有何益处？下面先从两个实例讲起。

　　45岁的李先生（化名）在来医院就诊前2个月，感觉左侧腹部隐痛不适，交替出现便秘和腹泻，3天前便血。体格检查：身体质量指数（Body Mass Index，BMI）24.21kg/m2；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分：0分。CEA16.23ng/ml。直肠指诊、结肠镜检查和活检病理诊断为降结肠癌。CT和MRI等影像学检查为降结肠肿瘤，盆腔淋巴结转移，无远处转移，接受腹腔镜结肠癌根治术。术后病理：结肠低分化腺癌，肿瘤穿透脏层腹膜，8/12枚区域淋巴结转移，血管和淋巴管有浸润，浸润神经。免疫组化（IHC）：错配修复基因蛋白表达正常（pMMR），HER-2表达阴性。微卫星不稳定性（Microsatellite instability，MSI）检测为微卫星稳定性（Microsatellite stability， MSS）。术后诊断：IIIc期降结肠癌（pT4aN2bM0），选择mFOLFOX6方案，两周法，12个疗程，常规辅助化疗和健康教育。

　　据李先生家人的追述，李先生在少年时期就不听家长和老师的话，不爱学习，经常背着家长吸烟、饮酒。因为家庭经济收入较好，生活无忧无虑，加之家人过度地溺爱，使其自幼养成任性、我行我素、随心所欲的恶习。到了青年时期，更是变本加厉地吸烟、饮酒。每天几乎烟不离手，一天吸掉4包烟，折算下来，每天要吸70-80支烟。平时还喜好打麻将，经常久坐、熬夜打麻将，一支接一支地吸烟，吸烟数量倍增。不仅吸烟，还嗜酒如命，把啤酒当水喝，啤酒和白酒加香烟成为李先生日常生活的标配。

　　虽然医护人员有针对性地做科学防治癌症科普教育，李先生也多次表示戒烟控酒，配合辅助化疗，但出院后据家人说，患者以“生命有限，珍惜每一天”为由，每天照旧大量吸烟、饮酒，不按期接受辅助化疗，医护人员反复与患者沟通和耐心地进行癌症防治宣教屡不奏效，仍然背着家属和医护人员吸烟，饮酒，甚至向前来劝阻的医护人员大发脾气，自行中止辅助治疗和复查。患者在拒绝治疗的一年后出现皮肤发黄的症状，经查发现多发肝转移癌，自己放弃综合治疗不久病逝。

　　49岁的王先生（化名）间断便血1年，腹胀伴排便困难1周为主诉就诊。体检：BMI：20.9 kg/m2；ECOG评分：0分。腹软，腹部无明显压痛。直肠指检距7cm未及肿块，指套未见染血。血常规、肝肾功能均正常；心电图、肺功能、心脏彩超未发现异常。CEA12.98ng/ml。结肠镜检查：距10cm直肠内可见环周生长隆起的肿物，溃疡糜烂，触之易出血，肠腔狭窄。活检病理：中分化腺癌。腹部增强CT肝左叶低密度影（径约10mm），不除外转移癌。盆腔增强CT：直肠中上段肠壁不规则增厚，见突向腔内的软组织密度影，肠腔狭窄，邻近系膜有多个淋巴结肿大，短径大于8mm（T4aN2a）。CT：未见转移。患者在等待腹部增强MRI期间低位不全肠梗阻症状加重，经保守治疗有所缓解，为避免肠梗阻症状再次加重，经MDT讨论决定采取分期手术，先根治性切除原发灶。腹腔镜直肠癌根治术中探查肝脏未见结节。腹膜反折上约3.0cm的直肠肿物，直肠系膜内见多个肿大淋巴结，未见腹膜转移。术后病理：直肠溃疡型中分化腺癌，癌组织浸透脏层腹膜，脉管见癌栓，侵犯神经。肠周淋巴结见转移（4/20），肠远、近切缘未见癌，pT4aN2a。IHC符合pMMR。基因检测为MSS，KRAS突变，BRAFV600E野生型，HER2阴性。循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性。肝脏MRI增强：肝左右叶交界区见类圆形肿块，径约17mm，增强后边缘强化考虑为肝转移瘤。肝门区见增大的淋巴结，短径约12mm，倾向肝门淋巴结转移。二次手术前诊断：中高位直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移（pT4aN2a cM1b）；转移灶潜在可切除，CRS=2。采取mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案，两周法，转化治疗。3个疗程后评价疗效为转化成功，行左肝部分切除+肝门淋巴结清扫+胆囊切除术。术后病理：左肝S4部分中分化腺癌，结合病史和IHC结果符合肠癌肝转移；肿瘤直径约6mm，肿瘤细胞率为80%，符合转化治疗后改变；肝切缘未见癌；未见明确脉管癌栓和神经侵犯；肝门淋巴结未见癌转移（0/7），胆囊周淋巴结内未见癌转移（0/1）。IHC结果符合pMMR。术后1周ctDNA检测为阴性，但MDT考虑患者存在高危复发因素，术后辅助治疗6个月。术后15周、6个月ctDNA纵向检测均为阴性，术后CEA检测正常，影像学检查未见异常。随访/监测结果无病生存期（Disease Free Survival，DFS）为4.9年和4.5年（原发灶和肝转移灶），实现了微小残留病灶（MinimalResidual Disease，MRD）和肿瘤存在没有证据 （No evidence，NED）的目标。

　　据王先生讲，他在18岁时开始吸烟和饮酒，一天吸2-3盒烟，如果折算一下，每天要吸40-60支烟，几乎每天都饮酒，无酒不吃饭，而且不听劝，谁劝和谁发火。他的观点是“男人生来不吸烟对不起老祖先，男人不喝酒白在世上走”。当王先生确诊为中高位直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移后，为了能使患者配合医生治疗，医护人员耐心做家属思想工作，征得家属同意后将实情告诉了患者，并利用“话疗”、图文和短视频的形式向患者和家属进行“吸烟饮酒有害健康易患癌症”、“戒烟和控酒对防治癌症有益”的科普教育。从此196体育，王先生便自觉地戒烟和控酒，并增强了抗癌的勇气和信心，积极地配合医生治疗，获得良好的治疗效果。

　　可能有人会说这两个实例是个案，不能将其归因于长期吸烟和饮酒。也可能有人会说癌症发生与多种因素有关，其发生机制尚不完全清楚。这两个实例绝非个案，像这样的例子还有很多，在此不能逐一列举。酒精和酒精饮料已被国际癌症研究机构（International Agency for research on cancer， IARC）列为Ⅰ类致癌物。世界卫生组织（World Health Organization， WHO）公布：烟、酒是最新Ⅰ类致癌物。吸烟、酗酒本身就是全球癌症发病和死亡的主要高风险因素。为了规避癌症高风险因素本应远离烟酒。如果得了癌症，为了不影响癌症的综合治疗效果和防止复发或转移，更应戒烟控酒，配合医生治疗和随访与监测，这样才会有一个较好的结局。

　　以上列举的两个实例的共同点：1.患者均是小于50岁的早发性结直肠癌，其中一位是左侧结肠癌异时性肝转移，另一位是直肠癌同时性肝转移合并肝外转移；2.患者都有长期大量吸烟和饮酒的既往史和个人史。那么，首先了解一下近年来国内外的年轻人结直肠癌发病趋势。

　　2024年1月18日，美国癌症协会（American Cancer Society， ACS）发布的《癌症统计，2024》报告显示[1]，预计2024年美国新增癌症病例将首次超过200万，死亡病例61万，虽然癌症的总体死亡率继续下降，但在10种最常见癌症中有6种癌症的发病率在增加，30岁至44岁女性的癌症发病率上升，青少年癌症发病率也在继续上升（图1）。

　　总体来说，癌症患者越来越年轻。特别是，最近结直肠癌发病率在年轻群体中急剧上升，改变了50岁以下男性癌症的死亡率模式。20年前，美国结直肠癌在50岁以下年轻男性和女性癌症死因中位列第四位，而20年后，截止到目前，结直肠癌在美国50岁以下年轻癌症人群死因中已经上升为男性主要死因的第一位、女性主要死因的第二位。

　　2024年2月，中国国家癌症中心在美国国家癌症中心杂志公布了《2022年中国癌症发病率和死亡率》，从报告中的数据来看，中国35岁至39岁人群的所有癌症发病率都在上升，40岁以下人群的早发性结直肠癌发病率呈持续上升趋势，每年增加3.9%。从40岁开始，包括结直肠癌在内的癌症死亡率也呈显著上升趋势，癌症防控形势依然严峻。

　　国际期刊《临床医师癌症杂志（CA：A Cancer Journal for Clinicians）》发表的数据显示[2]：2023年，美国大约153020人被诊断为结直肠癌，52550人死于该癌症，其中，50岁以下确诊病例为19550例，死亡病例为3750例。结直肠癌发病率的下降速度从2000年代的每年3%-4%放缓至2011-2019年的每年1%，部分原因是自20世纪90年代中期以来，55岁以下人群的年增长率为1%-2%。因此，55岁以下人群的病例比例从1995年的11%上升到2019年的20%。50岁以下的结直肠癌死亡率每年增加0.5%-3%，而且结直肠癌正在迅速转向更年轻、更晚期，部位以左侧结肠癌和直肠癌为主。

　　长期大量饮酒对健康都有哪些危害？长期大量饮酒会得癌症吗？长期大量饮酒与发生结直肠癌有关系吗？许多人对此并不十分清楚。饮酒是全球癌症发病和死亡的主要危险因素。已有研究[3]表明，饮酒是明确的结直肠癌危险因素，即使是长期少量饮酒（每天≤1杯）也会增加结直肠癌的发生风险［相对危险度（risk ratio RR）= 1.04， 95% CI：1.01-1.06］。因为，任何类型的酒中都有乙醇，乙醇在进入后，主要由肝脏分解，继而产生乙醛，这是一种有毒物质，乙醇的致癌作用可能与肠道微生物代谢产物乙醛有关[4]。

　　2021年2月，《国际癌症杂志（International Journal of Cancer）》发表一项研究[5]，采用中国慢性病前瞻性研究数据，纳入了来自10个不同地区超过51万名30-79岁的成年人。随访10年的研究果显示，在当前经常饮酒的男性中，饮酒与食管癌、口腔和喉癌、肝癌、胆囊和胆道癌、结直肠癌、肺癌等癌症风险存在显著的剂量-反应关系。即使是少量饮酒也会增加癌症风险，只要饮酒，就会增加特定癌种的发病几率。与不饮酒的人群相比，平均每周酒精摄入量每增加280g，结直肠癌风险增加19%（其中直肠癌风险增加29%，结肠癌风险增加13%）。

　　2021年8月，《柳叶刀 肿瘤学（Lancet oncology）》杂志发表题为《2020年全球癌症负担归因于饮酒：一项基于人群的研究》的报告[6]，2020年，在全球范围内所有新发癌症病例中有741300例归因于饮酒，男性患者占76.7%，其中适量饮酒（每天20g）导致了13.9%的癌症病例；高风险饮酒（每天20-60g）导致了39.4%的癌症病例；酗酒（每天60g）导致了46.7%的癌症病例。研究结果支持饮酒与结直肠腺瘤/腺癌风险相关，并呈剂量-反应关系。

　　研究结果表明，人类在大量饮酒后会发生DNA损伤，这种损伤可能是由乙醛引起的。已有证据证实，酒精的影响是由编码乙醇代谢酶（如乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶和细胞色素酶P450）、叶酸代谢及DNA修复的基因多态性调节的。大量饮酒会减少摄入富含微量营养素的食物导致营养缺乏；会引发慢性肠炎、肠道菌群失调、损害肠道吸收。长期大量饮酒可对叶酸代谢产生不利影响，并会改变代谢途径，改变DNA甲基化。低叶酸摄入被认为会增加结直肠癌风险2-5倍，而饮酒和低叶酸摄入可能发挥协同作用，增加结直肠癌的风险。长期大量饮酒可能影响维生素B12和维生素B6的摄入、吸收和代谢，导致DNA甲基化途径的进一步变化，进而诱导基因突变发生结直肠癌。长期大量饮酒会改变维生素A的代谢，内血清维生素A缺乏和胡萝卜素浓度降低也被认为是酒精介导的致癌机制。长期饮酒可降低免疫监视机能，导致细胞异常增殖，从而有利于癌症的发展和转移。

　　2023年6月，北京大学和英国牛津大学的科研人员共同发表在国际顶尖医学期刊《自然-医学（Nature Medicine）》的研究[7]指出，中国男性酒精摄入量与28种已被WHO确定为与酒精摄入有关的疾病，如肝癌、结直肠癌、糖尿病、酒精性肝病等的发病风险呈正相关（图2）。

　　2023年6月，肿瘤学权威杂志《临床肿瘤学杂志（J Clin Oncol）》发表题为《酒精摄入与早期结肠直肠癌发病风险相关性的性别和肿瘤部位差异》的研究[8]。针对发病率呈持续上升趋势的50岁以下的早发性结直肠癌可能与青年时期嗜好饮酒相关的问题展开研究（图3）。

　　该项研究调查了5666576名20-49岁的韩国人日均饮酒量与早发性结直肠癌风险之间的关联，并根据肿瘤部位和性别分组分析。研究结果显示，在中位数9.1年期间确诊了8314例早发性结直肠癌病例。与轻度饮酒相比，中度及重度饮酒者的早发性结直肠癌风险分别升高了9%和20%。在男性和女性中都观察到了饮酒水平与早发性结直肠癌风险之间的剂量-反应关系（男性P0.0001；女性P=0.003）。饮酒频率与早发性结直肠癌风险之间的剂量-反应关系也十分显著，与不饮酒者相比，每周饮酒1-2、3-4和≥5天者的早发性结直肠癌风险分别增加7%、14%和27%（趋势P＜0.0001）。早发性远端结肠癌和直肠癌的剂量-反应关系亦显著，与轻度饮酒者相比，中度和重度饮酒者患远端结肠癌的风险分别增加14%和27%，重度饮酒者患直肠癌增加15%。研究表明，过量饮酒会显著增加患早发性结直肠癌的风险。

　　2023年12月，牛津大学Iona Y Millwood团队和北大研究人员，在国际著名期刊《柳叶刀公共卫生（Lancet Public Health）》上发表题为《酒精摄入量和特定原因死亡率：中国512000名成年人前瞻性队列研究的常规和遗传学证据》的研究成果[9]，同样使用了中国嘉道理生物库中的512000名中国人数据，在前期研究的基础上，先用传统流行病学方法分析了数据，进一步探究了饮酒对中国人健康的不利影响。研究结果进一步证实了之前的发现，中度饮酒者（每周＜140g酒精），与曾经饮酒者和不饮酒者相比，因癌症（包括结直肠癌）等多种危险因素死亡的风险高，而重度饮酒者死亡的风险则更高，彻底断了“适量饮酒有益健康”这一念想。

　　我们在社区和基层进行“科学防癌科普教育”时，市民对吸烟危害健康，吸烟可引发肺癌并没有质疑，戒烟和控烟可预防肺癌的健康理念已被大多数公众所接受。但有许多吸烟的市民却对长期大量吸烟会增加结直肠癌发生风险疑惑不解，对吸烟与结直肠癌两者间因果关系及可能机制浑然不知。那么，吸烟为什么会增加结直肠癌发生风险？两者之间有何因果关系？可能的发生机制又是什么？

　　2022年8月，研究人员对来自MD Anderson癌症中心23种癌症、多达128423名癌症患者的数据进行了研究[10]，全面分析了吸烟状况、吸烟强度、开始吸烟的年龄、癌症诊断时戒烟和全因死亡率之间的相关性。在纳入的128423名癌症患者中，诊断前从不吸烟的患者人数为63649名（占比为49.6%），诊断前吸烟但已戒烟的患者人数为50716名（占比为39.5%），而在诊断后仍旧吸烟的患者人数为14058名（10.9%）。研究的中位随访时间为7.6年，在随访过程中有53817人离世（占比为41.9%）。

　　既往研究结果表明，吸烟产生的烟雾中含有大量的有害物质，其中有69种被证实为致癌物。吸烟被认为是肺癌的主要致病因素。据AACR报告，吸烟除可致肺癌外，还与17种癌症发生相关，约20%的癌症病例和30%的癌症相关死亡是由烟草制品引起的，吸烟者的平均寿命比不吸烟者低10年。香烟燃烧后的烟雾中含有多种致癌物通过口腔吸入，经咽喉进入肺部，可通过循环系统或直接摄入到达结直肠黏膜，引起结直肠黏膜细胞DNA损伤，并诱发遗传和表观遗传学改变[10]。

　　一项观察性研究的meta分析[11]发现，结直肠癌的发生风险随着每年吸烟数量的上升而增长，吸烟量越大，得结直肠癌的几率越高。并且开始吸烟的年龄越小，饱受吸烟危害越久，发生结直肠癌的风险越大，得结直肠癌的几率也就越高。

　　2023年8月，浙江大学李雪研究员、浙江大学附属第二医院丁克峰教授与爱丁堡大学Evropi Theodoratou教授、Malcolm G Dunlop教授等人联合在癌症领域杂志《英国癌症杂志（British Journal of Cancer）》上发表了题为《解析吸烟的致病作用及其血液DNA甲基化对结直肠癌风险的影响》的研究[11]，见图4。

　　该项研究基于遗传和表观遗传变异的双样本孟德尔随机化 （MR），以评估吸烟与结直肠癌的遗传和表观遗传的关联。研究表明，吸烟可导致整个表观基因组DNA甲基化的改变，尤其是芳香烃受体相关因子基因位点的DNA甲基化与结直肠癌的发生发展相关。启动子区CpG位点的高甲基化与肿瘤细胞中抑癌基因的转录被抑制有关。研究结果提示，吸烟增加结直肠癌风险的可能机制是相关CpG位点的甲基化通过抑制肿瘤免疫、协助其免疫逃逸实现的。

　　研究成果揭示了多种吸烟相关性状及其DNA甲基化的标志物与结直肠癌发病风险的遗传及表观遗传的关联，为进一步探究吸烟相关甲基化在结直肠癌发病中的作用提供了新视角和新证据。

　　提倡戒烟说起来容易，做起来却十分艰难，持之以恒则更难。很多患者确诊癌症后确实戒了一段时间的烟，但戒烟后不久又开始吸烟。还有许多患者确诊癌症后仍然继续吸烟，给癌症治疗和康复带来负面作用。那么，戒烟究竟能为癌症患者带来什么益处？下面我们看一下10万例以上不同类型癌症患者的吸烟、戒烟与癌症诊断后的生存率（图5）。

　　该项目的研究人员对来自MD Anderson癌症中心23种癌症的128423例癌症患者的数据进行了研究[10]，在2022年8月发表的题为《128423例不同类型癌症患者的吸烟、戒烟与癌症诊断后的生存率》的研究报告中，全面分析了吸烟状况、吸烟强度、开始吸烟的年龄、癌症诊断时戒烟和全因死亡率之间的相关性。在纳入的128423名癌症患者中，诊断前从不吸烟的患者人数为63649名（占比为49.6%），诊断前吸烟但已戒烟的患者人数为50716名（占比为39.5%），而在诊断后仍旧吸烟的患者人数为14058名（10.9%）。研究的中位随访时间为7.6年，在随访过程中有53817人离世（占比为41.9%）。从研究的整体数据上看，从不吸烟患者的整体生存率最高，确诊后仍旧吸烟的患者的生存率最差。从预期寿命的数据上看，与从不吸烟的患者相比，既往吸烟但已戒烟的患者预期寿命缩短了3.7年，而不戒烟的患者，预期寿命缩短了5.9年。与从不吸烟的患者相比，每天吸烟量越多，死亡风险就越大。研究结果显示，越早吸烟、吸烟时间越长，癌症确诊后仍不戒烟的患者，死亡风险出现较大幅度的上升。戒烟可以降低所有癌症患者的死亡风险，戒烟的时间越久，癌症患者的死亡风险降低得越明显。戒烟5年、5年-10年、10年-20年、20年以上的癌症患者死亡风险分别降低了3%、5%、11%和15%，越早戒烟越好。戒烟能为癌症患者带来生存益处，戒烟对防治癌症有益处。

　　近年来，越来越多的相关研究证明，长期大量吸烟饮酒易癌症与结直肠癌发病相关。特别是年轻量吸烟饮酒，与早发性结直肠癌发生发展密切相关。应知晓长期大量吸烟饮酒有害健康的道理，长期大量吸烟饮酒可增加包括结直肠癌在内的癌症风险。戒烟和控酒有益于健康，也是人们防治癌症的有效方法之一，对于减少癌症发病和死亡风险十分重要。应制定戒烟和控酒政策和干预措施，强化科学防癌的健康/科普教育、正确疏导年轻人远离烟酒。对于长期大量吸烟饮酒者，在50岁之前就需要为其量身定制筛查癌症的方法。

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